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台灣動物平權促進會TAEA 的專欄

一個糖尿病的老鼠實驗,差點耽誤了全人類
2019/07/29
點閱率:178

作者/賴美君博士 非藥而癒

在開始談論
糖尿病的生物醫學研究之前,


咱們先打個小比方, 
幫助大家了解,
現今製藥業的狀況

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假設我有一個製車工廠,那我會想要生產怎麼樣的汽車呢?

消費者想買的車,至少要有兩個基本要素。

一、要能跑。
二、要安全。

效能跟安全性都很重要。

我首先得確定工廠的原料是合乎安全,而且它能做出效能好的車子。

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當製作過程越到後面越需要高科技製程時,整個投資就會越變越貴,越來越耗時。

因此我第一步得做的事情,就是在投資還沒那麼多之前,就篩選出可以做出好車子的原料。

不好的板金、有問題的引擎,一開始就必須擋掉,只有好的原料能通過篩選,進入下一個製程。

結果我工廠裡通過第一步篩選關卡的所有原料,原本應該要能做出100輛車,現在只做得出5輛車......

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震驚之餘,我當然得好好想想,到底是哪一步出了差錯?

精挑細選出來的原料,竟然只有5%做得出車來,95%的原料都被後來的重重把關給淘汰掉了!

01 如果你有這樣的車廠該怎麼辦

雖然這整個製程都有檢討的必要,但我首先要解決的,當然是第一步的篩選。

是不是第一步的篩選過程,把很多安全的板金,能跑的引擎給篩掉了?反而讓不安全的板金,效能差的引擎順利進入了第二步以後的製程?

一直到用更高的標准進行篩選,才發現過了第一關的原料問題百出,才不得不淘汰掉95%的原料呢?

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如果我不想關門大吉,不想靠國家和社會成本支撐這樣的車廠,我是不是要徹底改革第一步驟的篩選呢?

總要在第一步篩選出真正的好原料,才能夠降低後來的淘汰率呀!

各位看出來了嗎?

我這車廠的狀況,恰恰就是現今製藥業所面臨的窘境。

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我在上次的這篇文章已經描述,發明新藥是多麼耗時耗資卻容易失敗。

透過第一步篩選(臨床前研究)後,通過重重關卡終於到了第III階段臨床研究的藥物,之所以被淘汰——

有28%是因為不安全、有毒,而56%的藥物因為沒效果而被刷掉,只有少數的藥物是因為藥廠策略有問題或經營不善而失敗[1]

也就是說,第一關的篩選挑出了在動物體內安全、有效的藥物。

經過較大規模的臨床測試後,絕大多數之前挑選出來的藥物,對人體其實是不安全或無效的。

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圖片來自參考資料[1],進入第III階段臨床研究的藥物,有28%是不安全、有毒的,而56%的藥物沒效果。

這樣的窘境,讓美國國立衛生研究院在2011年成立了國家轉化醫學推進中心(National Center for Advancing Translational Sciences, NCATS)。

希望能解決目前醫藥界眾多領域都缺乏有效療法的問題。

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國家轉化醫學推進中心的網站上開宗明義的描述了現今製藥業的問題:

"一種新型藥物可能需要花費10到15年,超過20億美元(超過135億人民幣)才可能開發出來,而進入臨床研究的新藥中,大約95%都失敗而無法上市。"

國家轉化醫學推進中心也強調,他們會認真面對這樣的問題,發展新技術並採取該有的措施,以改善現在的困境。[2]

研發新藥所遇到的挫折,是生物醫學研究領域迫切需要解決的問題。

若不解決,絕對是國家經濟跟人民生活的極大負擔。

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到目前為止我們講的都是一個大趨勢,一個概論。

現在開始,我要針對不同的疾病做不同的討論。

探討利用動物實驗來做第一步驟臨床前研究的根基 ,在科技日新月異的現代,是如何阻礙生物醫學研究的持續進步。

為了要提出足夠的根據來論述,所以文章接下來可能會有點艱澀,敬請大家包涵。

若真的看得心累,滑到最底有結論, 順手轉發給生物相關領域的朋友吧!smiley 12 c5cd1

02 為什麼糖尿病的治療還需要發展新藥

目前用於2型糖尿病的治療策略還是有限的。

涉及胰島素的主要口服抗糖尿病藥物中,包括了以下四類:

1.刺激胰島素分泌(磺酰脲類和速效促分泌素/促胰島素原,如格列本脲glibenclamide,格列m嗪glipizide,雷帕格林rapaglinide);

2.減少肝葡萄糖生成(雙胍類,例如二甲雙胍metformin);

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3.延遲消化和吸收腸道碳水化合物(α-葡萄糖苷酶抑製劑,如阿卡波糖acarbose);

4.改善胰島素作用[噻唑烷二酮類(TZDs),例如m格列酮pioglitazone,羅格列酮rosiglitazone]。 [3]

另外還有,DPP-4抑製劑(如西他列汀sitagliptin)乃是一種腸泌素增強劑類的藥物。

透過抑制DPP-4酵素的作用,可提高兩種已知的活性腸泌素激素的濃度,達到增加胰島素分泌,降低升糖素分泌,減少肝臟之葡萄糖新生作用。 [4]

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糖尿病其實是非常複雜,牽涉廣泛而且多元的疾病。

人體器官和組織之間複雜的葡萄糖調節和生理反應,以及調節生理相互作用的各種遺傳因子、生活方式和環境因素,都促成了2型糖尿病的發展。

想透過實驗室中的生物研究深入了解如此復雜的疾病機制,困難度相當高。

而透過以動物實驗為基礎的生物研究,雖然這幾十年來產生了許多資料,但以此發展出來的新藥,即使成功上市,卻效能不足而且有嚴重副作用。

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例如,

噻唑烷二酮藥物(TZDs)會引起肝臟疾病,心肌梗塞和心力衰竭[5-8]

而DPP-4抑製劑則有研究指出可能會增加胰腺炎和胰腺癌的風險[9, 10] 

也難怪製藥公司依然持續不懈的在研究糖尿病,希望能開發出更安全更有效的藥物。

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讀到這裡,大家應該也了解為什麼徐嘉博士跟非藥而癒的眾多老師與工作人員們,會這麼努力推廣純植物性飲食了吧!

比起低脂純素來說,想透過醫藥來安全有效的解決糖尿病問題,困難度實在爆表!

03 糖尿病的藥物是怎樣被研究出來的

生物醫學的研究方法有很多,像生物資訊學、細胞培養學都是很常用的技術。

用動物來做實驗更是研究疾病、發展藥物的常見方式。

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糖尿病研究
常用哪些動物來做實驗?

針對糖尿病的研究,常被拿來實驗的動物從昆蟲到靈長類都有。

這些動物包括但不限於:

果蠅、小鼠、大鼠、倉鼠、松鼠、兔子、豬、貓、獼猴......

 
科學家是如何
利用動物
來研究人類的疾病呢?

雖然針對不同疾病,科學家想出了不同的方法,但基本上無論是哪種疾病,為了用動物來做人類疾病的實驗,首先就是要"讓動物生病"。

讓動物生病的方法可以是:

透過配種或基因工程讓動物"一出生就生病",也可以透過後天的方法,把原本健康的動物弄生病。

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讓動物一出生就生病的方法包括:

配種:選擇帶著有病基因的動物,不斷進行近親配種,就能生出有糖尿病表徵的下一代。

轉基因:對動物的某個基因進行破壞或改變,讓生出來的下一代擁有某個基因缺陷,以研究糖尿病的某個表徵。

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讓健康動物後天得糖尿病的方式包括:

注射化學藥劑:如四氧嘧啶、鏈脲佐菌素,以破壞胰臟的β胰島,讓動物缺乏胰島素,引起高血糖和酮症酸中毒。

手術:切除動物70%-90%的胰臟,或者破壞動物的腹內側下丘腦,引發像人類糖尿病的表徵。

餵以高油脂飲食:讓動物的熱量來源,有40%-60%都是來自於脂肪。如此能讓動物過胖並產生像糖尿病的各種症狀。 [3]

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產生症狀以後,科學家會依照實驗目的而進行不同的操作。

動物活著的時候可以抽血檢查發病狀況。

絕大部分的動物不會自然死亡,而是在一定的期間後被結束生命,科學家好割取器官或組織以進行測量和分析。

動物實驗真的是殘忍,動物就算活著,也飽受疾病的摧殘。

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寫到這裡,我相信只要我們試想一下實驗室的情景,沒有人會覺得好受。

但筆者也必須提醒大家,科學家做這些事情並不是因為他們喜歡做。

只是現今生物醫學的研究體制,十分依賴動物實驗。

實驗室的工作人員們就算於心不忍,也只能收起惻隱之心,逼著自己操刀。

久而久之,這天天做的事情,慢慢也就麻木了。

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這篇文章的作者有多麼無奈,大家還記得嗎?

儘量不吃藥,
就是最溫柔的抗爭

舍友從實驗室回來,略帶興奮的說著進展順利的動物實驗—用被處死的小鼠,做出了成功的數據。

我不知道用什麼表情回應。smiley 13 0fe1d

這的確很矛盾,一邊用藥物安全性的嚴苛獲批標準,一邊殺害大量無辜動物的生命。

個人如果要順應規則只能讓心變的冰冷堅硬。

要面對,動物就是工具,而已!

 

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在國外動物保護主義很多年抗議下,少數國家批準無動物實驗的“零殘忍苳ぃ帖~上市。但藥品仍然需要大量動物實驗數據才能獲批這點目前無法撼動。

每一種藥品,都是血換來的smiley 13 0fe1d

我們可能暫時無法也無力改變這個規則,保養好自己,儘可能不吃藥就是最溫柔的對抗。

在用動物做研究的實驗室裡,殘忍的不只是受苦的動物,還有成天麻木自己的研究人員。

04 以動物為糖尿病研究模型有什麼問題?

天下的問題千百種,為什麼我們要探討"以動物為研究糖尿病的基礎"所產生的問題?這有什麼重要的呢?

首先,目前生科產業與製藥業所面臨的困境,真實的擺在我們眼前。

再不改進,製藥公司所遇到的低成效問題,會導致上市的藥物都越來越昂貴,病人付不起,更無法長期服用。

接著就會變成國家的負擔,得讓全民買單。

高血壓、糖尿病等慢性病患者的用藥,50%納入報銷。現在我們國家有4億高血壓、糖尿病患者。得了這種病,一天三頓不能斷藥,負擔很重。有的把養老金的相當一部分,用來買藥了。緩解民生之痛。沒有健康,就沒有幸福!

總理

再來,動物實驗是殘忍的,不只對動物殘忍,對研究人員也殘忍。

絕大多數的研究人員並不樂於讓動物生病、結束動物的生命和解剖動物。

因為相信動物實驗是必要之惡 ,為了要做生物醫學相關研究,避不開動物實驗,才只好收起惻隱之心,天天面對殘忍,接受自己對動物苦痛的麻木。

因為相信,這樣的殘忍是有價值的。

這對年輕有為,投入生醫研究的好孩子們,不會造成傷害嗎?他們的心中,不會留下任何陰影嗎?

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所以我們必須檢視,讓動物生病以用作糖尿病的研究基礎,到底多有價值?

相信大家應該都有共識,會研究糖尿病,是因為我們想要了解糖尿病,進而發展出能治療糖尿病的藥物與方法。

否則,我們花大量的的時間、金錢、人力等資源來做基礎生物研究,難道只是想要觀察動物得了糖尿病會怎樣嗎?當然不是。

因此用動物來做實驗所產生的資料,到底能不能成功用在開發人類藥物上,變得特別關鍵!

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絕大多數的實驗室都選擇用鼠類做動物實驗,因為跟其他的動物相比,鼠類繁殖期短、壽命短、易於轉基因等遺傳操作,飼養與維護的成本也較低,可以在合理的花費跟時間內採集實驗數據。

我們就來看看用老鼠做糖尿病研究,是否能有價值地產生許多適用於人的實驗資料。

動物實驗 
差點誤導糖尿病藥物發展的實例

2014年的時候,科學家透過十五萬人的基因檢測結果,發現一種罕見的基因突變可以防止人們患上2型糖尿病,就算這個人是胖子也有用。

產生胰島素的胰細胞使用的一個基因(SLC30A8)若產生突變而失效,則有這種基因變異的人,會比普通人產生略多的胰島素,其一生中的血糖水平都較普通人略低,其患病風險會降低三分之二。

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因此製藥公司有了一個新的前景:可以開發一種藥物來模仿這種基因突變的效果。

安進(Amgen)公司和輝瑞公司(Pfizer)均表示,它們已經開始研製效果跟這種突變效果相似的藥物。

不過輝瑞公司副總裁蒂莫西·羅爾夫(Timothy Rolph)提醒,人類遺傳學和疾病方面的新發現,可能需要10至20年時間才能轉化成能上市的藥物。 [11]

這項發現很讓人興奮,但也跌破了許多專家的眼鏡。

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為什麼呢?

因為早在2009年,就有許多團隊利用動物實驗發現,這個基因和其相對應的蛋白質(胰島鋅轉運體islet zinc transporter,ZnT8),跟糖尿病息息相關。

雖然各家實驗室所用的小鼠因狀態不同(如基因背景、年齡、性別、飲食等)而讓實驗數據(如葡萄糖耐量,胰島素分泌,體重等)有所差異[12] 

但總括來說,動物實驗的結果都指向了一個結論,胰島鋅轉運體ZnT8的基因若受到破壞,會導致這些小鼠患上糖尿病。

這恰恰,跟2014年的十五萬人基因檢測結果相反!

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人類大型基因檢測的結果:若破壞了ZnT8基因,比較不容易得糖尿病。

動物實驗的結果:若破壞了ZnT8基因,就會比較容易得糖尿病。

也就是說,如果沒有這十五萬人的基因檢測研究,製藥公司的整個研發方向就會被動物實驗的結果所誤導,往反方向發展了。

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這樣的誤導真的讓人吃驚嗎?

如果仔細比較實驗動物跟人類生理特性的差別,依賴動物實驗的結果會誤導製藥業的發展,也是自然。

在過去十年中,由於以人類為中心的研究方法開始發展,大大擴展了我們對人類葡萄糖生物學的理解,科學家也漸漸了解到葡萄糖生理學有其物種特異性。

不同的物種,例如鼠類跟人類,其葡萄糖生理學在各個階層上可以很不同。

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以下是從微觀到巨觀,從不同階層來比較。這裡只列舉出最明顯的差異,更多細節上的差異可以看參考資料[13]

從微觀到巨觀
比較鼠類跟人類的葡萄糖生理學

這一段剖析對沒有生物專業背景的讀者來說,可能會覺得過於艱澀,所以如果你覺得實在太有挑戰了,也可以跳過這一段。

賴博士你這麼說,
我更想把它看完了呢smiley 11 78c52 
看完再轉發好了~

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從微觀到巨觀比較鼠類跟人類的葡萄糖生理學。圖片翻譯自參考資料[13]

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第一層是核酸的比較, 也就是遺傳物質在葡萄糖生理學上的差異。

人類有一個胰島素基因,而鼠類有兩個胰島素基因,兩個物種在胰島素基因的調控上也有所差別。

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第二層是蛋白質的比較。

罹患2型糖尿病的病患,其胰島澱粉樣蛋白(islet amyloid polypeptide, IAPP)表達過量,且該蛋白在細胞的積累,會破壞 β 細胞(胰臟分泌胰島素的細胞)[14] 

這在人類糖尿病是一個重要的致病機轉,但鼠類並沒有能破壞 β 細胞的胰島澱粉樣蛋白。

因此若科學家沒有收集人體資料,就無法找到這樣一個重要的糖尿病致病機轉。

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第三層是生化路徑的比較。

這個部分的差異很容易影響到藥物的表現,特別是像二甲雙胍(Metformin)這樣能影響細胞之間訊號傳導的藥物。

二甲雙胍作用於肝臟,能減少葡萄糖的生產與減輕胰島素抵抗。

二甲雙胍在人類肝臟細胞的作用就比在鼠類肝臟細胞的作用明顯許多,在老鼠身上看起來效用不大的藥物,對人體竟是有效的。

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第四層是細胞的比較。

胰腺功能障礙伴隨著β細胞量的減少,是人類2型糖尿病的的關鍵特徵,因此許多科學家致力於研究β細胞存活和β細胞替代療法。

有許多研究指出,鼠類的β細胞(胰臟分泌胰島素的細胞)有很強的複制能力,但人類的β細胞卻沒有辦法如此活躍的自我修復,而且人類和鼠類的β細胞生物週期也不同。

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第五層是組織的比較。

人類用掉葡萄糖最多的部位是在骨骼肌,約50%-90%的葡萄糖在骨骼肌中被用掉。但鼠類用掉葡萄糖最多的地方卻是在肝臟。

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第六層是器官的比較。

圖中的紅細胞代表分泌胰島素的β細胞,綠色細胞代表分泌胰高血糖素的α細胞,藍細胞代表釋放生長抑素的δ細胞。

從圖中可以看出,鼠類跟人類的胰腺細胞的排列與結構明顯不同,細胞與細胞之間的交互作用有所差異,導致兩個物種的胰腺功能也有所不同。

這些差異部分解釋了為什麼許多可以逆轉鼠類糖尿病的治療方法,並沒有辦法成功轉化為逆轉人類糖尿病的治療方法。

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第七層是生物體的比較。

圖中,

曲線橫軸,B代表出生,A代表成人,D代表死亡。

曲線縱軸,是疾病發展的程度。

左圖是人類糖尿病發展曲線,可看出人類糖尿病的發展是漸進式的,從產生胰島素抵抗到發展成明顯的高血糖症,需要10到30年的時間,而且通常不是出生後就開始發展。

但鼠類的糖尿病發展狀況卻是急速的,從出生後就快速發展,並且只需要數周到數月的時間。

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第八層是族群跟環境的比較。

人類的生活方式是自由且不受控制的,疾病的發生與生活方式和環境息息相關。

而實驗動物的生活環境是受到人為操作跟嚴密控制的,其生活型態是在一個不自然的狀態。

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一般實驗室的小鼠是生活在攝氏18-22度的環境,但小鼠其實適合生活在攝氏30度左右的環境。因此,在實驗室裡的小鼠,常常處於一種寒冷的狀態,身體長期處於一種溫度壓力之下,為了讓身體有足夠的熱量適應低溫環境,小鼠的食量也比平常增加了50% 。

因此實驗室裡的所謂對照組,往往已經是偏向肥胖的小鼠,而非真正的標準體型。

對於研究像糖尿病這樣的新陳代謝疾病來說,這些因素都會影響實驗結果。

05 以正確的研究模型為基礎,以建構出最接近人體真實情況的知識

談到這裡,我們會發現,用動物實驗來做糖尿病生醫實驗的基礎,問題真的不少。

但應該也會有很多人質疑:不用動物做實驗,難道要用人來做實驗嗎?

先撇開道德問題,就從生物醫學研究的角度來說,即使用大型哺乳動物,甚至是靈長類來做實驗,所得到的資料也會面臨跨物種的不確定性。

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所以,人類的疾病當然要用人類來做實驗。

但這不是要在人體上動刀,讓受試者承受跟實驗動物一樣的痛苦。

殘忍的生物體實驗,是半世紀以前的老想法,是計算機及各種新科技還沒發明的舊思維。

處在21世紀的我們,當然要用新科技來進行對人體的生物醫學研究。

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這些科技包括:

醫學影像(例如:正電子發射計算機斷層掃描PET、磁共振成像MRI、功能性磁振造影functional MRI和超聲波掃描)、人類初代細胞、器官型3D細胞培養、人體器官體外培養、全基因組關聯研究以及計算機模擬[13, 15, 16] 

美國食品藥品監督管理局已批准使用計算機模擬開發的閉環胰島素泵(closed- loop insulin pump)來取代動物實驗[17, 18]

根據科學家的說法,這個批准顯示出"計算機模擬能夠提供關於藥品安全性的寶貴信息。 閉環控制算法可指導臨床研究,以較經濟的方式區分出無效的方案。"[19]

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以上只是列舉出能以人體為研究模型的新技術。

詳細的探討其實應該要跟上一個部分一樣,從微觀到巨觀,從基因、蛋白質、生化路徑、細胞、組織、器官、生物體、族群來分層探討。

但這樣的探討會需要讀者有生物學的背景,為了避免文章太長,我會建議有生物學背景的讀者閱讀這篇文獻"Animal research for type 2 diabetes mellitus, its limited translation for clinical benefit, and the way forward" [20],深入了解以上列舉的生物科技能用在糖尿病研究的哪個階段,幫助科學家獲取哪一方面的知識。

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這些技術的存在,能幫助科學家以"人本"的方式去研究糖尿病。

但不可諱言的是,大部分的科學家已經習慣了以動物實驗為基礎的生醫研究,只是製藥業高失敗率的慘痛教訓,已不容許科學家們繼續使用他們所熟知的方法。

想要找出真正安全有效的疾病治療法,整個研究體系、生物醫學產業、政府審核單位等,都需要改變。

目前已經有越來越多的科學家正視這個問題,身為民眾我們更需要支持這樣的改變。

持續研發新技術,將資源放在以人為基礎的生物醫學研究,才是長久之計。

06 本文結論

以上,便是我從三方面來看糖尿病的生醫研究。

如果中間的論述讓您頭昏眼花,只要記得結論就好。

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1. 糖尿病的生物醫學研究常用哪些動物實驗?

常被拿來做糖尿病研究的動物從昆蟲到靈長類都有。這些動物包括但不限於:果蠅、小鼠、大鼠、倉鼠、松鼠、兔子、豬、貓、狗和獼猴。

科學家為了用動物來做人類疾病的實驗,首先就是要“讓動物生病”。

讓動物生病的方法可以是透過配種或基因工程讓動物“一出生就生病”,也可以透過後天的方法,把原本健康的動物弄生病。

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2. 以動物為本疾病的研究模型,會產生什麼樣的問題?

除了讓動物受苦還有讓研究人員強迫自己麻木不仁之外,最明顯的問題就是直接誤導藥物發展的方向

例如小鼠的某個基因如果壞掉了會容易得糖尿病,但人類的那個基因如果壞掉了,反而不容易得糖尿病。

本文多層次剖析了動物跟人類許多生理機制的不同,這些不同最終都可能誤導疾病研究與藥物發展。

藥物研究是一條冗長又昂貴的路,方向反了,造成的可是天大的浪費。95%的藥物開發失敗率,其來有自。

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3. 以正確的研究模型為基礎,以建構出最接近人體真實情況的知識。

科技發展日新月異,科學家需要發揮創造力、利用新科技,讓人類成為研究的重點,不再以實驗動物為研發的基礎,才能讓生物醫學持續進步。

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我之後的文章,也將用同樣的脈絡,探討各種常見疾病。

神經退化性疾病(如阿茲海默症)、發炎及免疫反應、抽煙與酗酒等上癮疾病、癌症、心血管疾病等。

最後,我還會寫一篇關於毒性測試的探討。

無論是何種疾病的藥物,安全性絕對是第一考量。

藥吃了沒效是損失,不僅沒效還有可能中毒,可就真的糟透了!

原文出處:一個糖尿病的老鼠實驗,差點耽誤了全人類

参考文獻:

 [1] Mayor S. How Europe can develop better, cheaper cancer drugs [Available from: https://cancerworld.net/e-grandround/how-europe-can-develop-better-cheaper-cancer-drugs/.
[2] About the National Center for Advancing Translational Sciences [Available from: https://ncats.nih.gov/about.
[3] Srinivasan K, Ramarao P. Animal models in type 2 diabetes research: an overview. Indian J Med Res. 2007;125(3):451-72.
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[6] Smith MT. Mechanisms of troglitazone hepatotoxicity. Chemical research in toxicology. 2003;16(6):679-87.
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[11] Rare Mutation Kills Off Gene Responsible For Diabetes 2014 [Available from:https://cn.nytimes.com/health/20140303/t03diabetes/zh-hant/dual/.
[12] Lai M, Chandrasekera PC, Barnard ND. You are what you eat, or are you? The challenges of translating high-fat-fed rodents to human obesity and diabetes. Nutrition & diabetes. 2014;4:e135.
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[14] Autophagy defends pancreatic β cells from human islet amyloid polypeptide-induced toxicity: Journal of Clinical Investigation; 2014 [Available from: http://www.cmuh.cmu.edu.tw/web/showmedical.php?id=3&docid=95.
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作者》 台灣動物平權促進會TAEA

台灣動物平權促進會—Taiwan Animal Equality Association(TAEA)—動物權(Animal Rights)動物福利(Animal Welfare)非以營利為目的之社會團體。

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